Биологически активная добавка к пище «Липидомарин» (свидетельство о государственной регистрации № RU.77.99.88.003.Е.005454.12.17 от 20.12.2017 г.) – состоит из алкил-глицеридов полученных из пищеварительной железы командорского кальмара Berryteuthis magister. Содержание алкил-глицеридов в препарате более 90%, в том числе химиловый (94%) и батиловый (5%) спирт.

Применение:

• восстановление старческих нарушений памяти, характерных для болезни Альцгеймера;
• использование в качестве поддерживающего средства при проведении курсов радио- и химиотерапии;
• снижение восприимчивости к воспалительным заболеваниям;
• в комплексной терапии при стрессовых воздействиях.

В описании биологического действия алкил-глицеридов (АГ) аккумулированы литературные данные, а также результаты исследований сотрудников Лаборатории фармакологии ННЦМБ ДВО РАН.

Алкил-глицериды образуются из жирных спиртов и глицерина. Распространенные названия АГ — химиловый, батиловый и селахиловый (октадециловый) спирт — основаны на названиях видов рыб, из которых они были первоначально выделены. Структура АГ присутствует в различных классах липидов: как нейтральные липиды в АГ и полярные липиды в формах плазмалогенов. Значительные количества липидов с простой эфирной связью обнаружены у морских гидробионтов — хрящевых видов рыб (акулы, скаты, химеры), у моллюсков, морских звезд, зоопланктона.

Алкил-глицериды являются предшественниками таких биологически активных веществ, как плазмалогены и фактор активации тромбоцитов (PAF). Плазмалогены, в свою очередь, являются компонентами клеточных мембран и влияют на их свойства, например, на структуру липидных рафтов, слияние мембран, проводимость нейронов, высвобождение нейротрансмиттеров. Плазмалогены также влияют на сигнальные пути, связанные с мембраной, протеинкиназой B и митоген-активируемой протеинкиназой (AKT/PCB). Плазмалогены действуют через рецептор, активируемый пролифератором пероксисом α (PPAR-α). Плазмалогены влияют на гомеостаз холестерина, ω-3 и ω-6 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), в частности арахидоновой и докозагексаеновой кислоты, а также являются предшественниками PAF, лизоплазмалогенов и 2-галогеновых жирных альдегидов. Таким образом, действие плазмалогенов реализуется через перечисленные биологически активные вещества и характерные для них сигнальные пути.

Алкил-глицериды и старение

Ранее обнаружено, что долгоживущие животные (птицы и млекопитающие, включая людей) имеют более низкую степень общей тканевой и митохондриальной ненасыщенности жирных кислот и индекс пероксидации, чем у короткоживущих животных. Продемонстрирован специфический профиль этерных липидов, который более устойчив к перекисному окислению липидов, у долгожителей. Синтез алкилглицеридов в пероксисомах снижается с возрастом, при этом деградация пероксисом приводит к снижению активности ферментов, участвующих в биосинтезе этерных липидов и β-окислении жирных кислот. Дисфункция пероксисом вызывает снижение уровня плазмалогенов и докозагексаеновой кислоты (ДГК) у пожилых пациентов с признаками болезни Альцгеймера.

Алкил-глицериды в нервной системе

Плазмалогены являются регуляторами нормальной активности нервной ткани и мозга в целом, предотвращая развитие деменций, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Повышение уровня β-амилоида (Aβ), связанное с болезнью Альцгеймера, приводит к окислительному стрессу в мозге и потере пероксисомальной функции, снижает активность алкилглицеронфосфатсинтазы (AGPS ̶фермент, ограничивающий скорость синтеза этерных липидов) и в конечном итоге снижает уровень плазмалогенов. АГ предотвращают активацию M1-типа провоспалительной микроглии (включая повышение экспрессии IL-10 и снижение экспрессии IL-1β), способствуя поддержанию нормального уровня нейрогенеза в гиппокампе и нормализации рабочей памяти в модели нейропатической боли у мышей. Плазмалогены ингибируют опосредованный липополисахаридами эндоцитоз толл-подобных рецепторов (TLR4) и активацию нисходящих каспаз. Эндоцитоз TLR4 и активация каспаз строго контролируют экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNFα). Таким образом, плазмалогены ослабляют активацию провоспалительной микроглии, поддерживая эндоцитоз TLR4.

Гемопоэтическое и иммуностимулирующее действие алкил-глицеридов

Использование АГ усиливает защитные функции организма — кроветворную и иммуностимулирующую активность. Алкил-глицериды как предшественники плазмалогенов действуют подобно антиоксидантам и участвуют в связывании активных форм кислорода. АГ улучшают окислительно-восстановительный баланс в модели экспериментальной дислипидемии на крысах за счет повышения уровня каталазы и нормализации общей антиоксидантной активности плазмы крови. АГ восстанавливают окислительный баланс лабораторных животных при остром стрессе, предотвращая ингибирование активности каталазы. Механизм антиоксидантного действия плазмалогенов связан с простой винильной связью, которая имеет относительно низкую энергию диссоциации и преимущественно окисляется различными свободными радикалами и активными формами кислорода.

Как предшественники PAF, АГ оказывают косвенное воздействие на клетки крови. PAF является мощным биорегулятором, и профиль его биологической активности не ограничивается только влиянием на агрегацию тромбоцитов. PAF участвует в выработке клеточных флогогенов, тем самым вовлекаясь в формирование иммунного ответа организма. Уровень эритроцитов у свиноматок увеличился после 5-недельного приема масла печени акулы. Обнаружено три изменения эритропоэза у морской свинки, вызванные умеренными дозами батилового спирта после пяти дней подкожного введения. Что привело к (1) увеличению ретикулоцитов в крови, (2) увеличению ретикулоцитов в костном мозге и (3) тенденции к увеличению абсолютного количества ядросодержащих эритроидных клеток костного мозга. Таким образом, показано, что батиловый спирт стимулирует эритропоэз, тромбопоэз и гранулопоэз, химиловый спирт стимулирует гемопоэз, в то время как селахиловый спирт не обладал гемопоэтической активностью. В исследованиях нашей лаборатории введение АГ сопровождалось увеличением уровня эритроцитов у крыс и восстановлением массы эритроцитов у стареющих крыс. Тромбоциты увеличились в модели дислипидемии и уменьшились у стареющих крыс (по сравнению с пожилым контролем). Время свертывания крови увеличилось при применении АГ. Совместное действие АГ и омега-3 ПНЖК на эритропоэз и тромбопоэз более выражено, их действие, скорее всего, индуцируется через общие пути, реализуемые плазмалогенами и/или PAF. Только совместное введение АГ и омега-3 ПНЖК способствовало увеличению среднего содержания гемоглобина в одном эритроците и максимальному снижению количества тромбоцитов. Введение АГ повышало уровень лейкоцитов и лимфоцитов у старых крыс и лимфоцитов у крыс в модели хронического стресса. Согласно литературным данным, АГ могут модулировать иммунные ответы, усиливая пролиферацию и созревание мышиных лимфоцитов in vitro. Исследования иммуностимулирующего действия АГ предполагают первичное действие на макрофаги. АГ стимулируют лизосомальную активность и синтез оксида азота, повышают уровень активных форм кислорода и экспрессию интерлейкина-6 при обработке макрофагов мышей RAW264.7.

Таким образом, данные литературы и наши собственные результаты исследований показали, что гемопоэтические, иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства АГ, проявляются при моделировании различных патологических состояний. Эффективность применения АГ значительно увеличивается при одновременном употреблении рыбьего жира или рыбной диеты.

Патент и свидетельство о государственной регистрации

Научные публикации коллектива лаборатории фармакологии ННЦМБ ДВО РАН по исследованию алкил-глицеридов:

1. Ermolenko E., Latyshev N., Sultanov R., Kasyanov S. Technological approach of 1-O-alkyl-sn-glycerols separation from Berryteuthis magister squid liver oil // Journal of Food Science and Technology. 2016. Vol. 53. P. 1722–1726.
2. Tyrtyshnaia A., Manzhulo I., Kipryushina Y., Ermolenko E. Neuroinflammation and adult hippocampal neurogenesis in neuropathic pain and alkyl glycerol ethers treatment in aged mice // International Journal of Molecular Medicine. 2019. Vol. 43. P. 2153-2163.
3.  Manzhulo I.V., Tyrtyshnaia A.A., Mischenko P.V., Egoraeva A.A., Belova A.S., Kasyanov S.P., Sultanov R.M., Pislyagin E.A. Alkyl glycerols activate RAW264.7 macrophage cell line // Natural Product Communications. 2019. Vol. 14. P. 1–6.
4.  Mischenko P.V., Egoraeva A.A., Tyrtyshnaia A.A., Kasyanov S.P., Ponomarenko A.I., Manzhulo I.V. Chimyl alcohol exhibits proinflammatory activity in vivo and in vitro // Cells Tissues Organs. 2022. Vol. 211. P. 30-40.
5. Sultanov R.M., Ermolenko E.V, Poleschuk T.S., Denisenko Yu.K., Kasyanov S.P. Action of alkyl glycerol ethers and n-3 polyunsaturated fatty acids diet on hematological parameters of blood and liver plasmalogen level in aged rats // Journal of Food Science. 2021. Vol. 86. P. 2727-2735.
6. Sultanov R., Ermolenko E., Poleshchuk T., Kasyanov S. Alkyl glycerol ethers as adaptogens // Marine Drugs. 2023. Vol. 21. P. 4-9.
7. Denisenko Y., Novgorodtseva T., Antonyuk M., Yurenko A., Gvozdenko T., Kasyanov S., Ermolenko E., Sultanov R. 1-O-alkyl-glycerols from Squid Berryteuthis magister reduce inflammation and modify fatty acid and plasmalogen metabolism in asthma associated with obesity // Marine Drugs. 2023. Vol. 21. P. 351-363.
8. Sultanov R.M., Poleshchuk T.S., Ermolenko E.V., Kasyanov S.P. Protective properties of marine alkyl glycerol ethers in chronic stress // Marine Drugs. 2023. Vol. 21. P. 202-211.

Манжуло И.В. © ННЦМБ ДВО РАН. Все права защищены.